MIDOSTAURINE 25 mg, capsule molle, boîte de 8 plaquettes de 8

La midostaurine est indiquée dans le traitement de la mastocytose agressive systémique ou de la leucémie à mastocytes chez les patients pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée et sous réserve de la validation préalable de chaque inclusion par une Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) nationale.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

•      Hypersensibilité à la midostaurine, aux autres staurosporines, ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition).

•      Grossesse.

•      Allaitement.

Toxicité gastro-intestinale

Les troubles digestifs tels que nausées, vomissements et diarrhées sont les effets indésirables les plus souvent rapportés (voir rubrique Effets indésirables) et sont les raisons les plus fréquentes d'arrêt du traitement. Ces effets, le plus souvent de grade 1 ou 2, sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Les patients traités par midostaurine doivent être étroitement surveillés afin d'éviter des complications dues à une déshydratation et des perturbations électrolytiques.

L'utilisation prophylactique d'antiémétiques est fortement recommandée. Un anti-diarrhéique tel que le lopéramide peut être instauré en cas de diarrhées.

Le traitement par midostaurine devra être arrêté ou la dose diminuée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) en cas de nausées ou de vomissements de grade 2 à 4 malgré la prise d'un traitement antiémétique standard ou en cas de diarrhées de grade 3 à 4 malgré une prise en charge optimale à l'aide de traitements antidiarrhéiques.

Troubles hématologiques

Les données animales ont montré un effet significatif de la midostaurine sur les paramètres hématologiques et une toxicité hématologique réversible (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les patients traités par midostaurine doivent être étroitement surveillés en particulier du fait du risque d'apparition d'effet indésirable à type de neutropénie pouvant entraîner des infections.

En cas de toxicité hématologique de grade 3/4, le traitement devra être arrêté ou la dose devra être modifiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles hépatobiliaires

La midostaurine étant métabolisée par le foie, les patients présentant une atteinte sévère de la fonction hépatique ou souffrant d'insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ne doivent pas recevoir de la midostaurine.

Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière du bilan hépatique (transaminases, bilirubine).

Augmentations des enzymes pancréatiques et pancréatites

Des augmentations de la lipase ont été rapportées chez des patients recevant de la midostaurine. Les enzymes pancréatiques (lipase, amylase) doivent donc être surveillées. Dans la majorité des cas, l'augmentation du taux de lipase était de grade 1/2 à grade 3/4 et une pancréatite associée a été parfois observée. Chez les patients ayant développé une pancréatite, le traitement par midostaurine doit être arrêté. Chez les patients présentant une augmentation de lipase de grade 1/2, une surveillance plus fréquente du taux de lipase doit être mise en place et une adaptation de la dose de midostaurine doit être envisagée si nécessaire. Chez les patients présentant une augmentation de grade 3/4, le traitement doit être interrompu et réintroduit à un niveau de dose inférieur après retour du taux de lipase à sa valeur d'origine ou à un grade 1/2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles pulmonaires

Les patients présentant un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires non liés à la mastocytose et visibles à l'imagerie, même en l'absence de symptômes cliniques, ne doivent pas recevoir de midostaurine.

En cas d'apparition d'infiltrats pulmonaires de grade 3 ou 4 au cours du traitement par midostaurine, il est recommandé d'interrompre ce traitement jusqu'à la fin du cycle. Après résolution de cet effet indésirable (grade ≤ 1), le traitement pourra être repris à la même dose.

Une radiographie pulmonaire doit être effectuée pour les patients présentant des signes d'insuffisance respiratoire.

Troubles cardiaques

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV non contrôlée ne doivent pas recevoir de midostaurine.

Excipients

Ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol, inférieures à 100 mg par capsule molle.

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

La sécurité d'emploi de la midostaurine a été évaluée dans plusieurs études, dans différents types de pathologies chez des patients ayant reçu au moins une dose de midostaurine.

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques conduites avec la midostaurine sont listés dans le tableau 1 ci-dessous, et présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA suivant un ordre décroissant de fréquence. En outre, la fréquence de tous les effets indésirables est indiquée selon la convention suivante (CIOMS NI) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Tableau 1- Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques chez les patients traités par midostaurine

Par ailleurs, les effets indésirables d'évolution fatale rapportés lors des études cliniques conduites avec la midostaurine sont listés dans le tableau 2 ci-dessous, et présentés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA et par classe de fréquence selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

Tableau 2 - Effets indésirables d'évolution fatale rapportés au cours des essais cliniques chez les patients traités par midostaurine

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

- Le traitement ne doit pas être initié chez les patients présentant :

  . ASAT, ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si cette élévation est due uniquement à la maladie ; dans ce cas les ASAT et ALAT doivent être ≤ 5x LSN ou,

   . une bilirubine sérique >1,5 x LSN, sauf si cette élévation est uniquement due à la maladie ; dans ce cas la bilirubine sérique doit être ≤3 x LSN.

- Les patients présentant un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires non liés à la mastocytose et visibles à l’imagerie, même en l’absence de symptômes cliniques, ne doivent pas recevoir de midostaurine.

SURVEILLANCE du traitement :

- bilan hépatique (transaminases, bilirubine),

- enzymes pancréatiques (lipase, amylase).

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- difficultés à respirer ou à avaler,

- gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,

- fortes démangeaisons de la peau, avec une éruption cutanée rougeâtre ou des cloques.

INFORMER LE MEDECIN en cas de :

- infection, fièvre, frissons ou ulcérations de la bouche,

- essoufflement, douleur thoracique, difficulté à respirer en position couchée, gonflement des pieds ou des jambes,

- palpitations, étourdissements ou battements cardiaques irréguliers,

- vertiges,

- vomissement de sang, selles noires ou sanguinolentes,

- fièvre, toux, respiration sifflante, douleur dans la poitrine pendant la respiration, toux avec glaires, douleur thoracique,

- fièvre, douleur thoracique, fréquence cardiaque élevée/augmentée, hypotension artérielle, essoufflement ou respiration rapide,

- zona et infection virale.

UTILISER UNE METHODE DE CONTRACEPTION EFFICACE, aussi bien les hommes que les femmes, pendant le traitement et pendant les 5 mois qui suivent l’arrêt de celui-ci.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines (fatigue, malaise).

NE PAS CONSOMMER de pamplemousse, de jus de pamplemousse, de caramboles ou d’oranges amères.

Femmes susceptibles d'être enceintes / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 5 mois après son arrêt.

Afin de dépister une éventuelle grossesse, un test de grossesse devra être réalisé dans les 7 jours qui précèdent l'initiation du traitement.

Les hommes sexuellement actifs traités par la midostaurine doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels, pendant toute la durée du traitement puis pendant les 5 mois qui suivent son arrêt, et cela afin de couvrir la demi-vie d'élimination des métabolites du produit et la durée de la spermatogénèse. Les hommes ayant subi une vasectomie doivent également utiliser des préservatifs afin d'éviter l'exposition de leurs partenaires par le biais du liquide séminal.

Grossesse

En l'absence de données chez la femme enceinte, le traitement doit être arrêté en cas de grossesse.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de la midostaurine dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Fertilité

Sur la base des résultats de sécurité non clinique, la fertilité masculine pourrait être compromise par un traitement avec la midostaurine. Les hommes traités désirant procréer doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement par Midostaurine, en raison de la possibilité d'atteinte de la fertilité.

La midostaurine est un substrat du cytochrome P450 3A4.

Interactions avec les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

Dans une étude d'interactions réalisée chez le volontaire sain, dans laquelle la midostaurine a été administrée en association avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP450 3A4, l'exposition à la midostaurine a été multipliée par 10.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP450 3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole, doit être évitée et une alternative thérapeutique n'inhibant pas fortement le CYP450 3A4 doit être considérée.

Exemples d'inhibiteurs puissants du CYP450 3A4: clarithromycine, télithromycine, troléandomycine, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, bocéprevir, télaprevir, cobicistat.

L'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP450 3A4 doit être utilisée avec prudence.

Interactions avec les inducteurs puissants et modérés du cytochrome P450 3A4

Dans une étude d'interactions réalisée chez le volontaire sain, dans laquelle la midostaurine a été administrée en association avec de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP450 3A4 la Cmax et l'ASC de la midostaurine ont été diminuées respectivement de 73% et 94%. Pour éviter une exposition infra- thérapeutique, l'administration concomitante d'inducteurs puissants et modérés du CYP450 3A4 doit être évitée.

Exemples d'inducteurs puissants du CYP450 3A4 : carbamazépine, mitotane, phénobarbital, phénytoine, rifabutine, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum).

Exemples d'inducteurs modérés du CYP450 3A4 : bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, ritonavir, tipranavir.

Substrats de la P-gp

Les données précliniques ont montré que la midostaurine est un inhibiteur de la P-gp avec une CI50 = 1.7µM, par conséquent une administration concomitante avec des médicaments substrats de la P-gp pourrait entrainer des interactions médicamenteuses. L'administration concomitante avec des substrats de la P-gp doit être réalisée avec prudence et une surveillance renforcée doit être mise en place.

Posologie

La posologie initiale recommandée de midostaurine est de 100 mg 2 fois par jour (soit 4 capsules molles de 25 mg de midostaurine 2 fois par jour).

Le traitement doit être poursuivi en continu tant qu'un bénéfice clinique est observé, jusqu'à progression de la maladie ou en cas d'apparition d'une toxicité intolérable.

Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de réaliser un dosage des ALAT, ASAT et de la bilirubine. En effet, compte-tenu du profil de tolérance de la midostaurine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, troubles hépatobiliaires), le traitement ne doit pas être initié chez les patients présentant :

•     ASAT, ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si cette élévation est due uniquement à la maladie ; dans ce cas les ASAT et ALAT doivent être ≤ 5x LSN ou,

•     une bilirubine sérique >1,5 x LSN, sauf si cette élévation est uniquement due à la maladie ; dans ce cas la bilirubine sérique doit être ≤3 x LSN.

Mode d'administration

Les capsules molles de midostaurine doivent être administrées par voie orale, 2 fois par jour à environ 12 heures d'intervalle, aux mêmes heures chaque jour et au cours d'un repas.

Les capsules molles doivent être avalées telles quelles, avec de l'eau (environ 240-250 ml). Elles ne doivent pas être mâchées.

Les capsules molles ne doivent pas être déconditionnées de leur plaquette à l'avance.

Un traitement prophylactique antiémétique est fortement recommandé pour tous les patients afin de prévenir les nausées et vomissements.

En cas de vomissements le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante au moment habituel.

En cas d'oubli

En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose. Le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante au moment habituel.

Adaptations de la posologie

Toxicité hématologique :

•              Patients atteints de mastocytose aggressive systémique :

Pour les évènements confirmés (avec contrôles répétés à 7 jours d'intervalle) d'anémies, neutropénies, ou thrombopénies nouvellement diagnostiquées de grade CTCAE 3 ou 4 :

●    Si les cytopénies ne sont pas considérées comme reliées à la midostaurine, aucune interruption ou réduction de dose n'est nécessaire.

●    Si la cause reste incertaine ou si un lien avec la midostaurine est suspecté, il est recommandé d'interrompre le traitement jusqu'à un retour des valeurs de neutrophiles, plaquettes et/ou hémoglobine à un grade CTCAE ≤ 2. Le traitement pourra être réintroduit à 50 mg per os deux fois par jour et la dose pourra être progressivement augmentée à 100 mg per os deux fois par jour si cette dose est tolérée.

●    En cas de récurrence de cytopénies de grade 3 ou 4 qui sont suspectées d'être liées à la midostaurine, le traitement par midostaurine doit être arrêté définitivement.

●     Patients atteints de leucémie mastocytaire :

En cas de cytopénies pré-existantes de grade CTCAE 3 ou 4, aucune modification de dose n'est nécessaire.

Toxicités non hématologiques :

En cas de nausées et/ou de vomissements de grade CTCAE 2 à 4 qui persistent malgré la prise d'antiémétiques, le traitement par midostaurine doit être interrompu pendant au moins 3 jours. Le traitement par midostaurine pourra ensuite être repris à une dose de 50 mg deux fois par jour et progressivement ré-augmenté à 100 mg per os deux fois par jour si cette dose est tolérée.

Concernant les autres toxicités non hématologiques de grade CTCAE 3 à 4, le traitement par midostaurine doit être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Le traitement pourra être réintroduit à la dose de 50 mg per os deux fois par jour. Si cette dose est tolérée, un retour à une dose de 100 mg per os deux fois par jour pourra être essayé. Les patients ne tolérant pas le retour à une dose de 100 mg deux fois par jour doivent rester à la dose de 50 mg deux fois par jour. Chez les patients ne tolérant pas la dose de 50 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

Populations particulières

Insuffisant rénal

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisant hépatique

En raison d'un risque d'altération de la fonction hépatique par la midostaurine, des études cliniques de pharmacologie (pharmacocinétique) sont en cours afin d'évaluer les conséquences d'une atteinte de la fonction hépatique (à différents stades) par rapport à une fonction hépatique normale (classification de Child- Pugh) sur la tolérance de la midostaurine.

Pédiatrie

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la midostaurine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les sujets âgés.

4,5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Les capsules molles doivent être conservées dans leur emballage d'origine jusqu'à utilisation.

Sans objet.

Il n'y a pas eu de cas rapporté de surdosage avec la midostaurine. Les résultats des études de toxicologie et l'expérience aux doses thérapeutiques laissent penser que les effets suivants pourraient survenir en cas de surdosage : myélosuppression (en particulier neutropénie), effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhées) et élévation du bilan hépatique. Le traitement de ces patients devrait consister en des mesures générales de traitement symptomatique.

Mécanisme d'action

La midostaurine est un inhibiteur oral de plusieurs isoformes de la protéine kinase de type C (PKC), de la tyrosine kinase du VEGFR (récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) et des protéines kinases de classe III FLT3 (« fms-like tyrosine kinase-3 ») et KIT qui sont impliquées dans l'hématopoïèse et jouent un rôle essentiel dans certaines maladies de l'hématopoïèse. La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe le signal mitogène des facteurs de croissance des cellules ce qui provoque un arrêt de la croissance cellulaire.

Pharmacodynamie

La midostaurine est un inhibiteur de forte affinité du récepteur tyrosine kinase FLT3 (Kd = 11 nM) et est également active contre les formes mutées ITD (Internai Tandem Réplication) et TKD (Tyrosine Kinase Domain) de FLT3. La midostaurine administrée chez les souris présentant une leucémie induite FLT3- ITD a augmenté la survie et administrée chez les souris inoculées avec des cellules SEM-K2 surexprimant FLT3 non muté a diminué la masse tumorale leucémique. La corrélation entre l'activité antiproliférative et le statut de phosphorylation de FLT3 in vitro confirme que la midostaurine exerce son activité antiproliférative par la voie de signalisation du récepteur.

La constante d'affinité de la midostaurine pour le récepteur parental de la tyrosine kinase KIT a été évaluée à 220 nM et pour le récepteur mutant D816V à 7,7 nM. Les effets antiprolifératifs de la midostaurine sur les cellules exprimant la mutation D816V du KIT ont été rapportés à un niveau submicromolaire sur les cellules murines BaF3 et sur les cellules de lignée mastocytaire humaines HMC1.2.

Deux métabolites principaux ont été identifiés dans les modèles murins et humains. Lors des essais de prolifération réalisés sur des cellules exprimant FLT3-ITD, le métabolite hydroxylé CGP62221 a montré une activité comparable à la molécule mère, tandis que le métabolite déméthylé CGP52421 était relativement moins puissant.

Etudes cliniques

Environ 383 volontaires sains et 1165 patients ont été traités par la midostaurine dans le cadre des études cliniques sur la midostaurine, soit en monothérapie soit en association aux chimiothérapies standards.

Le développement clinique de midostaurine se concentre actuellement sur deux indications :

•     En monothérapie chez les patients atteints d'une mastocytose systémique agressive (ASM) ou d'une leucémie à mastocytes (MCL) associée ou non à une hémopathie clonale non mastocytaire (AHNMD),

•     En association avec la chimiothérapie chez les patients atteints d'une leucémie aigüe myéloïde, avec FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée.

L'étude CPKC412D2201¹ est la plus vaste étude menée dans l'indication ASM / MCL et a inclus 116 patients. Parmi les 89 patients évaluables pour la réponse au traitement, le taux de réponse globale (ORR) était de 60%, avec une majorité de réponses majeures (40/53, 75%). Avec un suivi médian de 26 mois (entre 12 et 54 mois), la durée médiane de réponse et la survie globale médiane ont été respectivement de 24,1 et 28,7 mois. La survie globale médiane chez les patients répondeurs était de 44,4 mois. Parmi les 16 patients atteints de MCL, 8 patients ont répondu au traitement, dont 7 ayant obtenu une réponse majeure (44%). La survie globale médiane était de 9,4 mois chez l'ensemble des patients atteints de MCL et n'a pas encore été atteinte parmi les patients répondeurs.

¹ « Etude de phase II, simple bras, en ouvert, évaluant l'efficacité de midostaurine 100 mg 2 fois par jour chez les patients atteints d'une mastocytose systémique agressive (ASM) ou d'une leucémie à mastocytes (MCL) associée ou non à une hémopathie clonale de lignée non mastocytaire » (EudraCT n° 2008-000280-42).

Administrée en monothérapie, la midostaurine a été bien tolérée à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour. Une dose de 225 mg par jour (75 mg trois fois par jour) a d'abord été choisie pour les études de phase II en oncologie. A des doses inférieures ou égales à 75 mg trois fois par jour, les effets indésirables liés à la midostaurine qui ont été les plus fréquemment rapportés étaient les nausées, les vomissements et les diarrhées. Dans la plupart des cas, les vomissements survenaient dans l'heure suivant l'administration de midostaurine et s'estompaient à l'arrêt du traitement. Le traitement antiémétique administré systématiquement a été efficace. Une analyse récente des données de sécurité a montré que des pancréatites et des élévations de la lipase ont été rapportés chez environ 10% des patients atteints d'ASM / MCL. Il s'agit d'un effet de classe connu avec les inhibiteurs de tyrosine kinase ; ces événements ne modifient pas le rapport bénéfice-risque de la midostaurine. La plupart des patients ont été en mesure de poursuivre le traitement par midostaurine à la même dose ou à des doses inférieures.

L'étude CPKC412A2213 est une étude académique de phase II, en ouvert, mono- bras, évaluant l'efficacité de la midostaurine administrée par voie orale deux fois par jour chez des patients atteints d'ASM ou de MCL. 26 patients ont été inclus dans cette étude. Le taux de réponse global (objectif primaire) était de 72%, avec un taux de réponse majeure de 48%.

Absorption

Chez l'Homme, l'absorption de la midostaurine après une administration par voie orale est rapide, avec un T_max atteint entre une et trois heures après la prise. La Cmax et l'ASC de la midostaurine semblent augmenter proportionnellement avec la dose après l'administration de doses uniques jusqu'à 50 mg, et de façon moins importante au-delà.

Une étude de l'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique de la midostaurine a montré une augmentation de l'exposition (ASC_inf) de 22% et de 59% avec un repas standard et avec un repas riche en graisse respectivement. Le pic de concentration (C_max) a diminué de 20% et 27% avec un repas standard et avec un repas riche en graisse respectivement. Le T_max médian de la midostaurine était retardé par la prise alimentaire de 2,5 à 3 heures par rapport à une prise à jeun. Il est recommandé d'administrer la midostaurine avec de la nourriture.

Distribution

La midostaurine marquée au 14C est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines (99,2%). La liaison est indépendante de la concentration, dans un intervalle de concentrations allant de 100 à 5000 ng/mL, et n'est pas affectée par les concentrations importantes d'a-glycoprotéine acide.

Biotransformation/Métabolisme

La midostaurine est principalement éliminée par voie métabolique par biotransformation oxydative. Les principales voies de métabolisme chez l'Homme sont une O-déméthylation, une oxydation du noyau benzène, une oxydation du noyau pyrrolidinine, une hydrolyse de la liaison amide et une N- déméthylation, ceci entrainant la formation de 16 métabolites différents. Dans le plasma on retrouve principalement 2 métabolites actifs principaux (CGP62221, produit de O-déméthylation et CGP52421, produit d'hydroxylation) ainsi que la midostaurine inchangée.

Elimination

Les résultats de l'étude ADME réalisée chez l'Homme indiquent que l'excrétion fécale était la voie d'élimination majoritaire (77,6% de la dose), principalement sous forme de métabolites (72,7% de la dose). La midostaurine inchangée représente 3,43% de la dose. Seuls 4% de la dose ont été retrouvés dans les urines. Au moins 16 métabolites radiomarqués ont été caractérisés et quantifiés dans l'excréta.

Populations particulières

Patients insuffisants hépatiques

Les résultats des études réalisées chez l'Homme indiquent que la midostaurine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. L'impact d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de la midostaurine est en cours d'évaluation dans le cadre d'une étude clinique réalisée chez des volontaires présentant une altération de la fonction hépatique.

Patients souffrant de mastocytose systémique agressive

Chez les patients souffrant de mastocytose systémique agressive ou de leucémie à mastocytes, associée ou non à une hémopathie clonale de lignée non mastocytaire, ayant reçu 100 mg de midostaurine 2 fois par jour, l'absorption était rapide (Tmax médian de 3h, intervalle : 1,3-6h). Le Tmax médian des principaux métabolites actifs était de 6h après la prise. La pharmacocinétique de la midostaurine et de ses métabolites actifs CGP62221 et CGP52421 après administration répétée montre une non-linéarité dans le temps qui se divise en deux périodes :

1.      Une augmentation des concentrations jusqu'aux 3-4 premiers jours,

2.       

2.    Une diminution des concentrations pour atteindre un état d'équilibre aux alentours du 28ème jour avec un niveau de concentration réduit approximativement de moitié pour le parent et pour le métabolite CGP62221 .Quant au métabolite actif CGP52421, il continue à augmenter atteignant un plateau au bout de 28 jours de traitement.

Aucune étude n'a été menée sur les effets de la midostaurine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence est de rigueur pour les patients qui conduisent ou utilisent des machines et qui ont présenté de la fatigue ou des malaises lors du traitement par la midostaurine (voir rubrique Effets indésirables).

Le profil de sécurité préclinique de la midostaurine a été établi à partir de plusieurs études réalisées sur des systèmes in vitro et in vivo sur des modèles animaux. Les effets du traitement par midostaurine observés lors des études toxicologiques étaient essentiellement limités à ceux qui pouvaient être attendus avec un inhibiteur de la prolifération cellulaire. Dans l'étude de toxicité réalisée sur 12 mois, la NOEL (No Observed Effect Level) était de 3 mg/kg chez le rat et de 1 mg/kg chez le chien. Les études de mutagénicité réalisées in vitro et in vivo n'ont montré aucun potentiel génotoxique. Dans les études de toxicité sur le développement embryofoetal réalisées chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé. Une toxicité sur développement a été observé à 10 mg/kg et plus. La NOEL pour la fertilité et la toxicité sur la reproduction de façon plus générale a été définie à 30 mg/kg.

Un traitement par midostaurine à des doses ≥3 mg/kg chez le chien et ≥10 mg/kg chez le rat sur des durées allant jusqu'à 12 mois a été associé à des effets sur les tissus proliférants, notamment l'intestin (altération de la muqueuse), les testicules (dégénérescence des spermatogonies) et la moelle osseuse (hypocellularité). Les effets sur la moelle osseuse étaient accompagnés de modifications hématologiques (diminution des globules blancs totaux, des lymphocytes et des paramètres érythrocytaires). Chez le rat, le traitement était systématiquement associé à des modifications des enzymes hépatiques (augmentation d'ALAT et ASAT), mais n'était pas accompagné par des modifications pathologiques. Les augmentations d'enzymes hépatiques étaient sporadiques chez les autres espèces. Chez le chien, les effets sur le système cardiovasculaire ont été observés après 3 mois de traitement et se présentaient sous la forme de diminution de la fréquence cardiaque chez certains animaux (10 et 30 mg/kg), et étaient associés à un allongement de l'intervalle P-Q ; cependant aucune modification morphologique associée n'a été identifiée au niveau cardiaque.

Une inhibition de la spermatogénèse a été observée chez le chien à tous les niveaux de dose (3, 10 et 30 mg/kg) après 3 mois de traitement et confirmée après 12 mois de traitement à 10 mg/kg.

Dans une étude par voie orale sur le développement embryofoetal (segment II des études de tératogénicité) réalisée chez le lapin, une légère toxicité maternelle était associée avec des retards de croissance foetale. Chez le rat, des effets sur la croissance et une légère augmentation de l'incidence des résorptions tardives ont été observées sans toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence lors de ces deux études.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La midostaurine est soumise à prescription hospitalière.

La prescription est réservée aux spécialistes en hématologie et aux médecins compétents en maladies du sang.

Capsule molle oblongue de couleur orange pâle avec rectangle rouge.

Chaque boîte contient 8 plaquettes de 8 capsules molles.